¿Qué es la neuropatía óptica hereditaria de Leber?
La Neuropatía Óptica Hereditaria de Leber (NOHL) o también conocida como LHON por sus siglas en inglés (Leber Hereditary Optic Neuropathy), es una enfermedad rara, mitocondrial y neurodegenerativa que afecta al nervio óptico y que se caracteriza por una pérdida súbita de la visión, principalmente, en las personas adultas jóvenes que han heredado alguna de las mutaciones causantes.1
Fue la primera enfermedad mitocondrial reconocida por el Dr. Albrecht von Graefe en 1858, pero recibió su nombre del Dr. Theodore Leber, quien describió a 15 pacientes con la enfermedad (en su mayoría chicos jóvenes y hombres), pertenecientes a cuatro familias. No fue hasta cien años más tarde, a finales de los años ochenta, cuando se determinó que esta enfermedad se debía a cambios (mutaciones) en el ADN mitocondrial.1,2
Se calcula que en la UE afecta a 1 de cada 27.000 – 45.000 habitantes.3 Sin embargo es probable que la enfermedad esté infradiagnosticada.4
En la UE hay entre 11 mil y 19 mil personas afectadas por LHON (Calculado según la cifra actual de población en la UE (511,8 millones – Fuente: eurostat 2017).
Por lo general, afecta a varones adultos jóvenes entre los 15 y los 35 años, aunque puede afectar a ambos géneros (el 10 – 20% de los casos son mujeres).1,4-8 No es frecuente que la enfermedad comience después de los 50 años, pero se han dado casos de debut entre los 50 y los 75 años. También se han dado casos de niños/as que han desarrollado la enfermedad en edad tan temprana como los 3 años, pero son asimismo casos muy infrecuentes.1
¿Qué causa la neuropatía óptica hereditaria de Leber?
La neuropatía óptica hereditaria de Leber es causada por cambios (mutaciones) en los genes MT-ND1, MT-ND4, MT-ND4L, y MT-ND6, situados en el ADN mitocondrial.9 Las mitocondrias son estructuras dentro de las células que convierten la energía de los alimentos en una forma de energía que las células pueden usar. Aunque la mayor parte del ADN (ácido desoxirribonucleico) está situado en cromosomas dentro del núcleo de las células, las mitocondrias también tienen una pequeña cantidad de su propio ADN (conocido como ADN mitocondrial o ADNmt).9
Imagen adaptada de: Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano Glosario hablado de Términos Genéticos
Cada uno de los genes relacionados con la neuropatía óptica hereditaria de Leber proporciona instrucciones para hacer una proteína implicada en la función mitocondrial normal. Estas proteínas son parte de un complejo enzimático grande en el que las mitocondrias ayudan a convertir el oxígeno y los azúcares simples en energía.9 Las mutaciones en cualquiera de estos genes del ADNmt interrumpen este proceso. Esto provoca la disfunción de las células en el nervio óptico y conducen a las características específicas de la LHON.1,7
La pérdida de visión en la LHON resulta de una degeneración selectiva de las células ganglionares de la retina (CGR), las cuales son altamente sensibles a las alteraciones funcionales mitocondriales y los daños metabólicos secundarios. La severa deficiencia visual se debe a la muerte de las CGR y a la atrofia con desmielinización del nervio óptico.1
Aproximadamente el 90% de los pacientes afectados por la LHON presentan 1 de las 3 mutaciones primarias en el ADNmt (m.3460G>A en el gen ND1; m.11778G>A en el gen ND4 y m.14484T>C en el gen ND6.)1,4
En el ~10% de los pacientes con LHON hay mutaciones adicionales.10
Dado que la LHON es causada por una mutación en el ADN de la mitocondria y los genes mitocondriales solo se heredan de la madre, la enfermedad es transmitida siempre por vía materna, sin ninguna contribución paterna.1,9,11
Todos/as los/as hijos/as de una mujer portadora de la mutación (haya ésta desarrollado o no los síntomas), heredarán las mitocondrias con dicha mutación, por lo que tendrán riesgo de desarrollar la patología.1
Por su parte ninguno/a de los/as descendientes de un hombre portador y/o afectado heredarán la alteración y por tanto no podrán ni transmitir ni desarrollar la enfermedad.1
La LHON se caracteriza por una penetrancia incompleta (proporción de individuos con una mutación patológica que presentan manifestaciones clínicas de la patología asociada a esa mutación), por lo que no todos los portadores de mutaciones asociadas a LHON desarrollan síntomas.1,7,11
Es cuatro veces más común en hombres que en mujeres. Se considera actualmente que mientras el 50% de hombres portadores de la mutación desarrollan la
enfermedad, solo el 10% de las mujeres portadoras la desarrollan.1, 12 La razón se desconoce, pero ciertas investigaciones creen que el cromosoma X así como la hormona del sexo femenino (estrógeno) puede tener un efecto protector.1
Además de los factores hereditarios, hay un número de sustancias que se cree que son posibles desencadenantes o que aumentan el riesgo de que una persona desarrolle la enfermedad; esto está siendo estudiado por diferentes investigaciones:1,11
1. Asociación atrofia del nervio óptico de Leber (ASANOL). Conoce la neuropatía óptica hereditaria de Leber. Disponible en: https://www.asanol.com/la-enfermedad/guia-asanol-conoce-la-nohl (Último acceso Julio 2023).
2. Leber T. Albrecht Von Graefes Arch Klin Exp Ophthalmol. 1871;17:249-291. German.
3. Carelli V, et al. J Neuroophthalmol. 2017;37:371-81.
4. Mascialino B, et al. Eur J Ophthalmol. 2012;22:461-5.
5. Sadun AA, et al. Expert Rev Ophthalmol. 2012;7:251-9.
6. Sadun AA, et al. Curr Treat Options Neurol. 2011;13:109-117.
7. Yu-Wai-Man P, et al. J Med Genet. 2009;46(3):145-8.
8. Fraser JA, et al. Surv Ophthalmol. 2010;55:199-334.
9. National Institutes of Health. Neuropatía óptica hereditaria de Leber. Disponible en: https://rarediseases.info.nih.gov/espanol/13049/neuropatia-optica-hereditaria-de-leber (Último acceso Julio 2023).
10. Maresca A, et al. Mol Cell Neurosci. 2013;55:62-76.
11. Meyerson C, et al. Clin Ophthalmol. 2015;9:1165-76.
12. Yu-Wai-Man P, et al. Prog Retin Eye Res. 2011;30(2):81-114.
Signos y síntomas de la LHON
En aproximadamente el 75% de los casos, los pacientes con LHON debutan con una pérdida de visión indolora en un ojo y en el plazo de 6 a 8 semanas se deteriora el otro.1 Más de un 25% de las personas afectadas sufren pérdida de visión en ambos ojos desde el principio, mientras que en otros casos puede llevar hasta un año antes de que el otro ojo se vea afectado. También se dan casos donde la pérdida de visión afecta sólo a un ojo.2
Después de algunas semanas o meses, los síntomas que van apareciendo incluyen:3
Empeoramiento de la visión, visión borrosa, o enturbiamiento de la visión central que impide la visión de detalle en los dos ojos.
Disminución de la visión central que se necesita para leer, reconocer rostros, o conducir.
Escotoma central, que se refiere a un déficit de una parte del campo visual y se puede manifestar como una mancha oscura en el campo visual (en este caso se denomina escotoma positivo) o tratarse de una laguna en el campo visual (en esta área el paciente no ve nada) que aparece en el punto de fijación central.
Poca agudeza visual (en 80% de las personas) que empeora de tal forma que no se pueda ni siquiera contar los dedos.
Atrofia óptica bilateral que ocasiona que la visión se opaque y se reduzca el campo visual.3 La capacidad para ver detalles finos también se pierde. Los colores parecerán desvanecidos.
Con el tiempo, la pupila tendrá menos capacidad de reaccionar ante la luz.
Ceguera legal profunda y permanente en la mayoría de los casos, excepto en algunos casos en que hay una mejora de la visión central.
La evolución clínica de la LHON consta de 4 fases:4
Asintomática (portadores de mutaciones)
Subaguda (<6 meses desde el inicio de los síntomas)
Dinámica (6 a 12 meses desde el inicio de los síntomas)
Crónica (>12 meses desde el inicio de los síntomas)
Durante la fase aguda (debut o inicio) de la enfermedad, la visión puede continuar deteriorándose durante un tiempo y estabilizarse después.2
También se pueden considerar las siguientes variantes clínicas:4
De progresión lenta: definida según las características de los pacientes independientemente del tiempo transcurrido desde el inicio de la enfermedad.
Enfermedad infantil: aparición en un paciente menor de 12 años.
Inicio tardío: inicio en un paciente mayor de 45 años.
El pronóstico visual en la LHON es malo. La mayoría de las personas tienen pérdida permanente de la visión y están registradas legalmente como personas con discapacidad visual.2,5
También hay personas que recuperan toda o parte de la visión. La probabilidad de mejora en la visión depende de varios factores, entre ellos de qué mutación esté presente.2 En este sentido, los pacientes con la mutación m.14484 T > C son los que presentan un mejor pronóstico visual.1,2,6
Si bien la manifestación típica de la LHON es la pérdida de la visión, en algunos casos más raros puede haber síntomas neurológicos y cardiológicos asociados:2,7
Estas formas de presentación se denominan síndromes LHON plus y se han relacionado con otras mutaciones puntuales del ADNmt pero que difieren de las tres que se observan comúnmente en LHON.7-9
1. Yu-Wai-Man P, et al. Eye. 2014;28(5):521-37.
2. Asociación atrofia del nervio óptico de Leber (ASANOL). Conoce la neuropatía óptica hereditaria de Leber. Disponible en: https://www.asanol.com/la-enfermedad/guia-asanol-conoce-la-nohl (Último acceso Julio 2023).
3. National Institutes of Health. Neuropatía óptica hereditaria de Leber. Disponible en: https://rarediseases.info.nih.gov/espanol/13049/neuropatia-optica-hereditaria-de-leber (Último acceso Julio 2023).
4. Carelli V, et al. J Neuroophthalmol. 2017;37:371-81.
5. Kirkman MA, et al. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2009;50:3112-5.
6. Yu-Wai-Man P, et al. J Med Genet. 2009;46(3):145-8.
7. Yu-Wai-Man P, et al. Prog Retin Eye Res. 2011;30(2):81-114.
8. Gropman A, et al. Am J Med Genet. 2004;124A:377-382.
9. Howell N, et al. Am J Hum Genet. 1991;48:935-942.